Директор по связям с общественностью американского филиала Capcom Крис Крамер (Chris Kramer) назвал Resident Evil 5 новым направлением линейки. Он заявил, что предыдущие игры, герои и сюжеты можно рассматривать как первую часть серии.

"Сейчас прекрасный момент для привлечения новых игроков, потому что сейчас мы прощаемся со многими существенными элементами сюжета первой части линейки Resident Evil," - говорит Крамер. "RE5 на самом деле задаёт более высокую планку, что требует появления новых героев, сюжетных линий и в целом новых направлений в игре." "Если вы опоздали на эту вечеринку и не играли последние лет 15, знайте, что это классный экшен и не беспокойтесь о сюжете - просто присоединяйтесь и начинайте с нуля!" - добавляет он.

Resident Evil 5 довольно сильно отличается от предыдущих игр цикла, так как ориентирован на кооперативный режим прохождения и выходит далеко за рамки традиционного survival horror.