Действие Resistance 2 развернется на берегах США. Мы будем играть за сержанта Nathan Hale чья задача будет остановить нападение Chimera на человечество. Помимо этого в теле Nathan Hale есть вирус, который сможет его превратить, во что-то не хорошее, поэтому приходится бороться еще и с ним. В одиночной компании разработчики обещают много сражений и эпические битвы с боссами, которые пройдут на массивных и уникальных местах в США. Компанию можно проходить в кооперативе в количестве 8 человек. Многопользовательский режим позволит сразиться игрокам в количестве 60 человек, что обещает крупномасштабные сражения.